Güneş sisteminde kolonileşmeye hazırlanan insanlık ani şekilde bir uzaylı saldırısına maruz kalır. Dahası insanlığın o ana dek sahip olduğu silahlar bu esrarengiz düşmanlara neredeyse hiç zarar verememektedir. Bir süre sonra kendilerine Gamilus denen bu tür, dünyaya karşı radyoaktif bombalarla yüklü yapay astreoidler düşürmeye başlar. Takvimler 2199'e yaklaşırken yüzeydeki yaşam tamamen bitmiş ve milyarlarca insan ölmüştür. İnsanlık inşaa ettiği yeraltı şehirlerinde hayatta kalmaya çabalarken artan radyoaktivite giderek daha aşağıya nüfuz etmeye başlar.

B.M. yönetimi elde avuçta kalan tüm filolarla Gamilus saldırılarını Pluton sınırında oyalayıp bir avuç insanı yaşamı yeniden başlatmak için uzaya yollamakla ilgili Izumo Planı'na başlar. Pluto cephesindeki son savaşta çok ağır zaiyat verilmesine karşın yaklaşık 6 aylık bir zaman kazanılır.

Pluto cephesindeki savaş sırasında güneş sisteminin dışından gelen fakat Gamilus'a ait olmayan bir gemi Mars'a çakılır. İçindeki mesaj ise 6 ay sonra bir zamanlar varolan en güçlü savaş gemisi olan Yamato'nun diriltilmesini ve insanlığın son umudu haline gelmesini sağlar. Öte yandan zaman sınırlıdır. Tek başına, insanlığın meçhul kaderine doğru yol alan Yamato'nun farklı geçmiş ve karakterlere sahip mürettebatının göstereceği fedakarlıklar insanlığın yokoluşu yada devamı arasındaki çizgiyi belirleyecektir.

Öte yandan Yamato'nun uğraşması gereken tek düşman Gamilus olmayacaktır.